Ngày 23-9-1945, dưới sự lãnh đạo của Trung ương Đảng, đứng đầu là Chủ tịch Hồ Chí Minh, Xứ ủy, Ủy ban nhân dân và Ủy ban kháng chiến Nam Bộ đã kịp thời phát động quân và dân Nam Bộ mở đầu cuộc kháng chiến chống thực dân Pháp xâm lược.
Chỉ sau 21 ngày nước nhà được độc lập, thực dân Pháp dã tâm xâm chiếm nước ta một lần nữa. Ngày 23-9-1945, chúng nổ súng tấn công Sài Gòn, mở đầu cuộc chiến tranh xâm lược nước ta lần thứ hai. Nhưng dưới sự lãnh đạo của Đảng và Bác Hồ, quân và dân Nam Bộ đã nhất tề đứng lên, quyết chiến với thực dân xâm lược.
Ngày 26/9/1945, qua làn sóng của Đài Tiếng nói Việt Nam, Chủ tịch Hồ chí Minh kêu gọi; “Hỡi đồng bào Nam bộ! Nước ta vừa tranh quyền độc lập, thì đã gặp nạn ngoại xâm... Tôi chắc và đồng bào cả nước đều chắc vào lòng kiên quyết ái quốc của đồng bào Nam bộ. Chúng ta nên nhớ lời nói oanh liệt của nhà đại cách mạng Pháp “thà chết tự do còn hơn sống nô lệ” ... Chúng ta nhất định thắng lợi vì chúng ta có lực lượng đoàn kết của cả quốc dân. Chúng ta nhất định thắng lợi vì cuộc đấu tranh của chúng ta là chính đáng”.
Từ Thủ đô Hà nội Hà Nội, Chủ tịch Hồ Chí Minh và Trung ương Đảng theo dõi sát sao diễn biến chiến trường Nam bộ, ngày 29/10/1945, trong Lời kêu gọi đồng bào Nam bộ, Chủ tịch Hồ Chí Minh khẳng định: “Từ Nam chí Bắc, đồng bào ta luôn luôn sẵn sàng. Mấy triệu người như một, quyết tâm đánh tan quân cướp nước, không quân đội nào, không khí giới nào có thể đánh ngã được tinh thần hy sinh của toàn thể một dân tộc…Trước nạn ngoại xâm, toàn thể quốc dân đã đoàn kết chặt chẽ thành một khối kiên cố, thành một lực lượng thống nhất mà không một đội quân xâm lăng nào đánh tan được…”.
Sự kiện Ngày Nam Bộ kháng chiến là biểu tượng sáng ngời của lòng yêu nước, ý chí bảo vệ độc lập, tự do; là dấu son lịch sử thể hiện tinh thần quật cường, hào khí của quân và dân Nam bộ; xứng đáng với danh hiệu vẻ vang “Thành đồng Tổ quốc” mà Chủ tịch Hồ Chí Minh đã trao tặng.